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典型Gilbert综合征一例报告

来源:国际肝病 日期:2018-12-26 09:08;作者:肝胆相照    

  专家简介
 
  李萍,天津市第二人民医院中西医结合二科主任,主任医师,留美博士后,硕士生导师。天津市131创新型人才,中国民族医药学会慢病管理分会常务理事,肝病领域杂志审稿专家。
 
  【病例摘要】
 
  患者××,男, 49岁,因“反复巩膜黄染30余年,加重1月”就诊。
 
  30余年前患者发现巩膜黄染,伴小便颜色加深,似浓茶水色,无发热、乏力、食欲下降、恶心、呕吐、腰痛和周身关节疼痛等症状,一直未予重视,偶尔不规则服用中药,具体成分不详。黄疸呈间歇性波动,但转氨酶一直正常。患者平时有双眼发黄现象,每以感冒、劳累后加重。感冒等好转后,黄疸有所消退,无发热、乏力、食欲下降、恶心、呕吐、腰痛和周身关节疼痛等症状,未影响正常工作和生活。近一月来,上腹部不适较频繁,自服“奥美拉唑、甲硝唑”等药物,治疗效果不明显而尿色明显加深,遂来我院就诊。既往无肝炎、结核、肾病等病史,无外伤、手术及药物过敏史。生居本地,不吃生鱼,无疫水接触史,无烟、酒等不良嗜好。
 
  体格检查:体温 37℃  脉搏 82次/分 呼吸 22次/分 血压 12/8 kPa 发育正常,营养良好,神志清楚,查体合作,自动体位,皮肤巩膜轻度黄染,全身浅表淋巴结未触及肿大,未见肝掌、蜘蛛痣,鼻孔通畅,副鼻窦无压痛,口唇无紫绀,口角无溃疡,咽扁桃体无肿大,颈软,甲状腺无肿大,颈静脉无怒张,胸廓无畸形,胸骨下段无压痛,双肺呼吸音清晰,未闻干、湿性啰音,心率82次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软,无腹壁静脉曲张,全腹无压痛和反跳痛,肝脾肋下未触及,肝区无叩痛,移动性浊音阴性,肛门、生殖器无异常,双下肢无凹陷性水肿,中枢神经系统检查未见异常。
 
  实验室检查:血常规 RBC 4.70×1012/L,Hb 150 g/L,PLT 240×109/L,WBC 5.0×109/L,网织红细胞计数正常,血清肝功能ALT 26 U/L,AST 27 U/L,AKP 50 U/L,GGT 26 U/L,TBIL 60 umol/L,DBIL 20 umol/L,ALB 49 g/L,AFP 2.6 ug/L,胆汁酸正常。血清甲、乙、丙、丁、戊各项病毒标志物均阴性,HBV-DNA于正常范围,凝血酶原时间/凝血酶原活动度(PT/PTA)正常,抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、线粒体抗体M2均阴性。肝、胆、脾、胰、肾超声及CT未发现占位病变。
 
  【1-住院医师】
 
  第一次查房住院医师:
 
  汇报病历如上。本病历有如下临床特点:①中年男性。 ②反复巩膜黄染。③肝功能转氨酶正常,胆红素升高,以间接胆红素升高为主。④血常规正常。⑤病毒标志物检查阴性。⑥自身抗体阴性。⑦超声及CT:未见异常。根据上述特点,首先应考虑黄疸查因,因为无明显的肝细胞炎症,黄疸轻度升高,本例是否应考虑先天性遗传性疾病,鉴于病人病情复杂,请上级医师指导。
 
  【1-主治医师】
 
  第一次查房主治医师:
 
  黄疸是指皮肤与粘膜因胆红素沉着而致的黄染。发生黄疸时,血清胆红素含量常在34.2μmol/L(2 mg)以上。黄疸首先需要与服用大剂量阿的平及胡萝卜素等引起的皮肤黄染相区别。后二者的黄染多为单纯皮肤发黄而无巩膜黄染,血清胆红素亦不增高。此外,黄疸还应和老年人的球结膜下脂肪积聚相区别,后者黄染在内眦部较为明显,球结膜多有凹凸不平的斑块状分布。
 
  黄疸系一症状,常见于以下疾病:(1)传染病:常见者有病毒性肝炎、坏死后性肝硬变、伤寒病、败血症(合并细菌性肝脓肿) 以及钩端螺旋体病、肝结核等。其中以病毒性肝炎、坏死后性肝硬变最为多见。(2)肝胆和胰腺疾患:如肝脏或胆管的肿瘤、胆囊及胆管炎症或结石,以及胰头癌等。由于压迫或阻塞胆管,影响胆汁向肠道的排泄而发生黄疸。如果胆管完全阻塞,大便可变成灰白色。(3)中毒性肝炎:肝脏能处理来自胃肠道的毒物、毒素和药物,将之转变为无毒的物质排出体外。在处理毒物或毒素的过程中,可以引起肝脏的损害而引起中毒性肝炎。常见引起肝脏损害的毒物、药物有磷、砷、四氯化碳、氯苯(六六六)以及乙醚、氯仿、巴比妥酸盐类、氯丙嗪等。(4)严重的心脏病和慢性心力衰竭:由于全身血液循环障碍,使肝脏淤血肿大或发生了肝硬变,尤其发生肺栓塞时,易发生黄疸。(5)溶血性黄疸:因某种原因例如错输血型不合的血液以及阵发性睡眠性血红蛋白尿等引起溶血时,由于红细胞破坏过多而发生黄疸。(6)对胆红素有先天性代谢缺陷:慢性特发性黄疸、幼年间歇性黄疸。
 
  上述疾病中,临床上以前两项最为多见。结合本病史,可以排除以下疾病:(1)病毒性肝炎:起病多有食欲不振、恶心、倦怠等症状。肝可触及,有压痛。ALT明显升高。若是乙型肝炎,HbsAg可阳性,碱性磷酸酶升高,尿色黄。3周后,自觉症状好转,逐渐恢复。(2)药物性肝炎:有服药史,可有发热、噬酸粒细胞增多,停药后可恢复,再用药可再发。(3)酒精性肝炎:慢性酒精中毒可发生肝炎,表现为食欲不振、恶心、呕吐、上腹痛及肝肿大。有时可有发热,持续2周以上,肝组织有脂肪变性及Mallory透明小体。
 
  综上所述,本患者先天性黄疸的可能性大。
 
  【1-副主任医师】
 
  第一次查房副主任医师:
 
  黄疸的鉴别诊断需与其它疾病一样,需要有详细的病史、体检及其它辅助检查材料供综合分析。根据发病机理,黄疸可分为以下四个类型。
 
  (1)溶血性黄疸:分为先天性或后天性 先天性溶血性疾病包括①红细胞膜缺陷如遗传性球形红细胞增多症,遗传性椭圆形细胞增多症。②戊糖磷酸酶缺乏如丙酮酸激活酶或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。③球蛋白结构或合成缺陷如镰形细胞病及地中海贫血。溶血病人在稳定的情况下血胆红素浓度不超过68.4~85.5μmol/L(4~5 mg/dl),在急性溶血或伴有肝、肾疾病的情况下,血清胆红素可以很高。后天性溶血性疾病包括①血型不配所致的溶血性贫血,与药物有关自身免疫抗体及恶性疾病②弥漫性血管内凝血及溶血性尿毒症③在血透中,由于化学、物理及毒物创伤④阵发性睡眠性血红蛋白尿 ⑤代谢紊乱。
 
  由于红细胞在短时间内大量破坏,释放的胆红素大大超过肝细胞的处理能力而出现黄疸。血清中胆红素的增高以间接胆红素为主。如新生儿黄疸、恶性疟疾或因输血不当引起的黄疸,都属于这一类。可有寒战、发热、头痛、肌肉酸痛、恶心呕吐等症状,尿呈酱油色,有血红蛋白尿,但尿中无胆红素。
 
  (2)肝细胞性黄疸:由于肝细胞广泛损害,处理胆红素的能力下降,结果造成间接胆红素在血中堆积;同时由于胆汁排泄受阻,致使血流中直接胆红素也增加。由于血中间接、直接胆红素均增加,尿中胆红素、尿胆原也都增加。肝炎、肝硬化引起的黄疸属于这类。
 
  (3)阻塞性黄疸:胆汁排泄发生梗阻(可因肝内或肝外病变所致,常见为胆道梗阻),胆中的直接胆红素反流入血而出现黄疸。在临床上可检测到血清中直接胆红素含量增加,尿中胆红素阳性而尿胆原却减少或消失。由于胆红素等胆类物质在体内潴留,可引起皮肤瘙痒与心动过缓。胆石症、肿瘤等压迫胆道导致的黄疸属于这类。
 
  (4)先天性黄疸:系指由于肝细胞摄取胆红素障碍,或葡萄糖醛酸基转移酶(BGT)缺乏使胆红素结合障碍而引起的一类高胆红素血症。大多为先天性。根据血清胆红素的性质将黄疸分为两类:①以间接胆红素升高为主②以直接胆红素升高为主。非结合性高胆红素血症见于①Gilbert综合征。②Ⅰ型Crigle-Najjar综合征。③Ⅱ型Crigle-Najjar综合征。④Lucey-Driscoll综合征。⑤旁路高胆红素血症。结合性高胆红素血症常见于:①Dubin-Johnson综合征。②Roter综合征。③良性家族性肝内胆汁淤积症。
 
  Gilbert综合征于1901年由Gilbert首先报道,系遗传性或获得性葡萄糖醛酰转移酶活力不足所致。遗传性病人的家族中约1/2~1/4成员发生黄疸,长期不愈,血清中胆红素波动在17.1~102.6μmol/L(1~6 mg/dl)之间。Gilbert综合征又名遗传性非溶血性胆红素血症、家族性非溶血性无胆汁尿性黄疸和生理性血内胆红素增高症等。本病在临床上主要通过排除法诊断,其主要诊断依据:①慢性间歇性黄疸,有家族史,好发于青少年;②全身情况良好,消化道症状不明显,肝不肿大,胆胰系统均无异常;③实验室资料可除外溶血性、肝细胞性及阻塞性黄疸;胆红素代谢试验有助于诊断。有条件的医院可行肝穿活检以协助排除肝脏的器质性病变。本病发病机制尚不十分清楚,可能为:⑴肝细胞葡萄糖醛酸转移酶活性降低;⑵肝细胞摄取胆红素能力下降;⑶载体蛋白相对缺乏,使肝细胞摄取和转运非结合胆红素过程障碍等。除黄疸外,多无其他症状;受凉、过劳、饮酒、感染等可诱发或加重;个别患者在黄疸加深时感乏力、消化不良或腹部不适。本例黄疸加重可能与反复服用治胃病药物有关。本病除应注意避免各种诱因外一般不需要特殊治疗,如必须用药时,苯巴比妥口服即可,并且疗效可靠。一般认为,苯巴比妥作为酶诱导剂,可能促进葡萄糖醛基转移酶的合成和增加其活性,增加胆汁流量,有利于黄疸消退。本例半月后胆红素退至正常出院。临床上如遇黄疸反复升高而肝功能其他指标正常患者时应注意与本病鉴别。Gilbert综合征也称体质性肝功不良性黄疸,病人的黄疸可在出生时或成年期出现,但最常发生于青年期。罹患者大多为男性,黄疸可持续存在达高龄,但往往随年龄的增长而逐渐减退。
 
  Crigle-Najjar综合征Ⅰ型和Ⅱ型Ⅰ型原因是酶缺如,婴儿生后第二天出现黄疸,严重者血清胆红素可达427.5~769.5μmol/L(25~45 mg/dl).常发生核黄疸,为家族遗传性疾病,患儿预后不良。Ⅱ型是葡萄糖醛酰转移酶活力低下,甚至部分缺乏,血清胆红素<342μmol/L(20 mg/dl)不发生核黄疸,这些病人预后尚可。
 
  Dubin-Johnson又称为慢性特发性黄疸,为遗传性结合胆红素增高Ⅰ型,1954年Dubin等首先报告。Dubin-Johnson综合征临床表现特点为长期性或间歇性黄疸。 多数研究表明Dubin-Johnson综合征血缘相近比率很高,属常染色体隐性遗传性疾病,一家可多人发病,病人是Dubin-Johnson综合征致病基因的纯合子,但也有些病人并无家族史。常见于青年人,世界各地均有病例报告。1.可无明显症状;2.轻中度黄疸、尿色加深; 3.右上腹不适或隐痛、乏力、食欲不振、恶心、呕吐;4.黄疸、肝脾轻度肿大或轻微压痛。Dubin-Johnson综合征预后良好,无需特殊治疗。 2.苯巴比妥有助于降低血胆红素。
 
  Dubin-Johnson综合征,由于毛细胆管对有机阴离子的转运障碍,致使结合胆红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍,结果使结合胆红素反流入血,血结合胆红素水平增高,病人出现黄疸。Dubin-Johnson综合征诊断并不困难,但应与Gilbert综合征、肝炎、梗阻性黄疸,溶血性黄疸等相鉴别,Dubin-Johnson综合征经过及预后良好,没有也无需特殊治疗,但要尽量避免黄疸加重的诱因如过度疲劳、饮酒、感染、妊娠及口服避孕药等。
 
  Roter综合征,1948年Roter首先报送。Rotor综合征也是血中胆红素升高以直接型为主。可能由于肝细胞对胆红素贮藏能力明显减少所致,肝组织学正常。由于肝细胞的摄取(间接胆红素)和将结合胆红素排泌到胆管的作用有先天性障碍,导致间接和直接胆红素增高。但多不超过200μmol/L,间接胆红素约占1/3,直接胆红素中40%不是胆红素葡萄糖醛酸酯,而是其他结合胆红素(如与硫酸结合的胆红素),血清总胆汁可中度增高,BSP排泄缓慢,但口服胆囊造影剂胆囊显影良好。
 
  家族性肝内胆汁郁滞黄疸,亦称Byler病,1965年Clayton首先报道,在Jacol-Byler的后代中出现了较多的这种病人。为常染色体隐性遗传病。肝细胞将直接胆红素和胆汁酸排泌到毛细胞胆管中的功能障碍,导致血清中直接胆红素增高。肝细胞中有淤胆,毛细胆管中有胆栓,汇管区有淋巴细胞浸润,偶见肝细胞点状坏死和纤维化。
 
  在排除了别的引起黄疸的可能性以后才能诊断为Gilbert综合征。
 
  【2-主治医师】
 
  第二次查房主治医师:
 
  肝穿病理显示:肝小叶结构完整,肝细胞肿胀,胞浆内有微细胆红素颗粒,少量肝细胞噬酸性变,小叶内偶见噬酸性粒细胞,汇管区大致正常。免疫组化显示:HbsAg(-),HbcAg (-),Pre-s1(-)。病理诊断考虑为Gilbert综合征,不排除药物性肝损伤。
 
  【2-主任医师】
 
  第二次查房主任医师:
 
  目前诊断 Gilbert综合征。该综合征为常染色体隐性遗传病。发病率为3%~7%。患者双亲中25%、同胞中50%有血清胆红素升高。位于染色体2q37胆红素尿苷葡萄糖醛酸转移酶基因(UGT1A1)5′端上游启动子A(TA)TAA盒结构,其中胸腺嘧啶(TA)的重复序列,正常为6个TA[A(TA)6TAA],本病时插入了2个核苷酸(TA),成为A(TA)7TAA。使UGT1A1基因表达下降,导致胆红素尿苷葡萄糖醛酸转移酶活力下调。此外还有(TA)5/6,5/7和7/8等多种变异的等位基因。日本的学者尚报道甘氨酸71精氨酸,脯氨酸229谷氨酰胺,精氨酸367甘氨酸等变异。以(TA)的突变为主要遗传因素。肝脏对血清内非结合胆红素摄取和结合能力低下是本病的基本缺陷,其对胆红素清除值平均仅为正常人的1/3左右。患者肝组织内胆红素尿苷磷酸葡萄糖醛酸转移酶活力仅为正常人20%左右,胆汁内胆红素二葡萄糖醛酸酯比例下降,单葡萄糖醛酸酯的比例上升。除对非结合胆红素外,部分病人对磺溴酞钠(BSP)、吲哚氰绿(ICG)和熊去氧胆酸等的摄取也有缺陷。少数病人中虽无溶血表现,但红细胞寿命缩短。下列方法有助于本病的诊断:①肝活组织标本内葡糖苷酸转移酶活性降低。②服用苯巴比妥钠,0.6 g,每日3次,3 天后血清胆红素浓度可明显下降或接近正常。③肌饿试验:进低热量饮食,即每天1674 J,2天,血清胆红素可较服低热卡饮食前上升至少2~3倍。③烟酸试验:静脉注射或口服烟酸,可使血清胆红素浓度增高。本病无需特殊治疗,预后良好。苯巴比妥仅能作为诊断试验用,不能用于治疗。具有基因突变的纯合子,可以增加新生儿期黄疸的深度及时间,对合并慢性乙型肝炎,慢性丙型肝炎的患者使黄疸加深,急性肝炎恢复期发生轻度黄疸,肝移植时供肝如为纯合子则出现黄疸。有报道利福平治疗重度非结合性高胆红素血症,可以使胆红素下降。
 
  【诊疗结局】
 
  本例患者临床表现、实验室检查、肝穿结果都符合Gilbert综合征。给予保肝及苯巴比妥30 mg,3次/d,口服。治疗3 d,黄染症状明显减轻,胆红素降在正常范围。随访1年,肝功能和肝脏超声正常。
 
  【经验总结】
 
  诊断方面 1、临床表现为慢性间歇性黄疸,全身状况良好,多因受凉、劳累、感冒、发热等诱发或加重;2、可无消化道症状,一般无肝脾肿大及明显肝区压痛,偶伴乏力;3、非结合胆红素升高为主,肝功正常,尿胆原不增加;4、实验室检查排除溶血性黄疸、肝细胞性黄疸及梗阻性黄疸;5、苯巴比妥治疗有效,预后良好;6、肝穿刺活检为诊断的金标准,有关报道饥饿试验阳性是本病的特异性。本病应注意与溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸、脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化相鉴别,还应注意与其他高胆红素血症CriglerNajjar综合征、DubinJohnson综合征和Rotor综合征相鉴别。
 
  本病预后良好,应积极向患者家属交代病情变化,消除不必要的顾虑。为避免漏诊或误诊此病,应详细询问病史,结合患者临床表现及生化检查,重视肝穿活检,综合诊断,避免给患者带来精神和经济负担。
 
  节选自《疑难及重症肝病查房实录》一书
 
  (来源:肝胆相照平台)

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