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非一线NAs药物临床疗效的局限性

来源:国际肝病 日期:2019-06-29 17:55;作者:窦晓光 万谟彬    

  文章来源:中华肝脏病杂志,2019,27(5): 343-346
 
  作者:窦晓光 万谟彬
 
  摘要
 
  口服核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎(CHB)重要和有效的方法之一。从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑,国内外指南将NAs类药物分为一线和非一线用药。《非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》主要针对目前正在使用非一线NAs类药物且有效的患者,如何规范地调整为一线NAs类药物,并强化CHB初始抗病毒治疗必须选择一线NAs类药物,使患者既可以获得更好的抗病毒疗效,提高患者的依从性,同时又可避免药物严重不良反应的发生。
 
  抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)最重要和最有效的方法。大量临床研究和临床实践证明,通过长期抗病毒治疗,清除或抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),可以明显改善患者的肝脏生物化学指标,并使肝组织炎症和纤维化得到缓解或逆转,同时还可以阻止和延缓疾病进展为肝硬化或肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC),从而改善患者的长期预后。
 
  自2015年以来,国内外肝病学会(包括世界卫生组织)有关CHB的防治指南从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑,均推荐恩替卡韦(entecavir)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)为核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]类抗病毒药物治疗CHB的一线用药[1-4]。
 
  我国自1999年开始应用NAs治疗CHB以来,多种原因导致目前仍有相当多的患者在使用拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)和替比夫定(telbivudine)等非一线NAs类药物,包括单药或联合使用[5]。其原因主要是部分医生担心首选强效药物,如果疗效不佳将来无药可用,当然也有药物价格和可及性问题。此外,首选非一线NAs药物治疗,发生耐药后由于没有及时发现和处理,可出现包括肝功能衰竭在内的严重后果。长期用药还可出现肾损伤或低磷性骨病等严重不良反应,从而导致一些患者拒绝接受口服抗病毒治疗。
 
  基于上述原因,我们制定本共识的目的就是进一步强化CHB初始抗病毒治疗必须选择一线NAs类药物,控制当前初治患者首选非一线NAs药物的“增量”,同时对正在使用非一线NAs类药物的患者合理规范地调整为一线NAs类药物,减少非一线NAs药物的“存量”,使临床一线医生更加规范使用NAs类药物。对于使用非一线NAs无效或耐药的换药策略,指南已经阐述得非常清楚,本共识主要针对目前正在使用非一线NAs类药物且有效的患者,如何规范地调整为一线NAs类药物。使更多患者既可以获得更好的抗病毒疗效,提高患者的依从性,同时又可避免药物严重不良反应的发生。
 
  一、非一线NAs药物临床疗效的局限性
 
  (一)病毒低水平复制与疾病进展
 
  对于慢性HBV感染者,如果没有有效的抗病毒治疗,疾病会逐渐进展为肝硬化和肝功能失代偿,甚至发生HCC。而长期有效的抗病毒治疗,可以阻止疾病进展,逆转代偿期肝硬化,大大降低肝功能失代偿和HCC的发生。理想的NAs类药治疗后,患者血清中HBV DNA(应用标准和敏感的方法)检测不到或低于检测下限。大量研究显示恩替卡韦或TDF/TAF无论在HBeAg阳性和阴性的CHB患者中都有非常强的抗病毒作用,HBV DNA<20~69IU/ml的比例在70%~90%[6-8]。相反,拉米夫定、ADV或替比夫定抗病毒作用不够强,相当数量的患者出现不完全病毒学应答,血清中HBV DNA始终处于低水平复制。张文宏教授团队研究发现拉米夫定长期治疗的患者,即使联合了ADV,血清HBV DNA检测不出率仅为35.3%[9]。
 
  CHB患者,特别是肝硬化患者经过长期抗病毒治疗后,血清中HBV DNA没有达到检测不出或<20IU/ml,即病毒低水平复制,会导致肝脏炎症活动(ALT复常率低),疾病继续进展,甚至发生HCC。新近在JAMA Oncology杂志上发表的韩国大样本队列研究显示,与TDF治疗相比,由于选择恩替卡韦治疗的患者中多数曾经应用过拉米夫定治疗,HBV DNA检测不出率低于TDF治疗组(尽管病毒在低水平),相应的ALT复常率也低于TDF治疗组。因此,恩替卡韦治疗组无论在疾病进展和HCC发生上均高于TDF治疗组[10],这也再次证明了NAs治疗必须将血清中HBV DNA降得越低越好。
 
  (二)耐药与不良临床结局
 
  NAs耐药是临床上需要密切关注的问题,因为一旦发生耐药,既影响抗病毒治疗的疗效,同时又会带来严重的不良临床结局,特别是肝硬化的患者可以出现肝衰竭,甚至死亡。目前一线的NAs药物抗病毒作用强,无或低耐药[6-8],而非一线的NAs类药物,由于其抗病毒作用不够强,病毒在低水平复制,很容易发生耐药。既往研究显示拉米夫定或ADV的耐药多发生在治疗的第1~3年内,而近期研究显示,拉米夫定单药治疗5年有效,继续延长治疗后患者病毒学突破的累计发生率仍然可高达33%~40%(6~9年)[11]。张文宏教授团队还发现拉米夫定联合ADV治疗低病毒水平的CHB患者,仍然可以发生耐药[12]。
 
  发生耐药后如果没有及时换用有效治疗方案,随着病毒的突破反弹,导致肝功能明显异常,出现肝炎发作,甚至肝衰竭而死亡。在临床上病毒耐药反弹的早期没有任何临床症状,如果患者没有定期复查,很难早期发现,以至于由于耐药导致的肝衰竭和死亡病例时有发生。
 
  此外,发生耐药后给后续治疗带来很多困难。一些患者一旦发生耐药,尽管及时更换或联合了强效的NAs类药物,与初始选择一线NAs治疗相比,疗效仍然较差,且费用会更高(很多患者选用联合治疗)[10]。
 
  (三)不良反应与患者依从性
 
  慢性HBV感染是全身性疾病,病毒可以累及多个器官,包括肝脏、肾脏、骨髓、甲状腺等。不同器官同时受累,可出现相应的器官损伤的临床表现。此外同一个患者,特别是老年患者本身又可以合并多种疾病,如高血压、糖尿病、慢性肾病等,造成不同程度的肝损伤,且又要应用大量的药物治疗原发疾病,可以出现药物性肝损伤。因此,NAs类药物的安全性是另外一个需要密切关注的问题。
 
  NAs类药物治疗CHB需要长期甚至终身用药,随着用药时间的延长,会出现不同程度的药物不良反应,甚至由于严重不良反应不得不停药。如ADV导致的低磷性骨病和肾损伤,替比夫定导致的肌酸激酶升高等等。不良反应的出现一方面会影响药物的疗效,同时也大大降低了患者的依从性,甚至严重影响到后续治疗。
 
  此外,非一线NAs药物由于耐药比例较高,不良反应较大,需严密观察,要求患者随访复查的时间间隔较短,检查频次较高,必然增加患者的治疗成本,增加经济负担,也会大大降低患者的依从性。
 
  二、非一线NAs经治患者治疗方案调整策略
 
  调整治疗方案所涉及的药物除非一线NAs外,还包括一线NAs和聚乙二醇干扰素。关于后者已经形成过相关的专家共识,本共识主要涉及正在使用非一线NAs类药物患者的治疗策略调整,力图对非一线NAs经治患者分门别类,制定出有针对性的个体化治疗方案,因为随着非一线NAs药物逐渐退出市场,调整为一线NAs药物治疗是大势所趋。我们在作出这些建议时,主要综合考虑以下几方面的因素:包括患者的年龄、治疗时间、是否有基础疾病(慢性肾病、糖尿病或高血压等)、目前是单药治疗还是联合治疗、联合治疗患者还应当区分是初始联合还是发生耐药后联合,或优化治疗的联合。
 
  此外,病毒定量检测的方法是考核抗病毒治疗的重要措施,推荐使用国内外公认的高度敏感的检测方法。调整治疗方案的患者包括完全病毒学应答人群(HBV DNA检测不出)、部分病毒学应答人群(因为疗效不佳,耐药风险较高,调整为一线NAs药物治疗是当务之急)和已经或潜在有不良反应人群(如年龄较大,有基础疾病,随访监测中发现药物毒性风险等)。
 
  推荐意见共8条,1~3条是针对非一线NAs单药治疗患者,4~8条是针对不同方式的非一线NAs药物联合治疗患者。
 
  1. ADV单药治疗患者:由于历史的原因,ADV单药用于初治患者为数不少,其中部分仍在继续使用,甚至还有低水平病毒复制的患者。随着用药时间持续延长,患者年龄增大,发生肾脏损害和低磷性骨病的风险增大,价格优势逐渐消失。建议调整为恩替卡韦或TAF治疗,无肾病风险者也可调整为TDF。如果使用ADV治疗病毒处于可检测出的患者,需考虑是否有病毒变异及ADV耐药风险, 如果存在ADV耐药位点变异,应优选恩替卡韦治疗。
 
  2.拉米夫定单药治疗患者:拉米夫定是第一个临床应用的NAs,临床使用时间最长,应用面非常之广。单药治疗仍持续维持病毒学应答的患者也不在少数,其中有的患者已经使用10年以上。尽管如此,这些患者发生耐药的风险仍存在,尤其是那些利用敏感方法检测仍有极低水平病毒复制的患者。因此建议患者改用恩替卡韦或TDF或TAF治疗。
 
  3.替比夫定单药治疗患者:临床试验和临床实践都证实替比夫定具有较强抑制病毒作用,且治疗患者有较高的HBeAg血清转换率和较好的生育安全性。单药使用有效并仍维持病毒学应答的患者不在少数,但耐药发生率相对较高。尽管研究证实优化治疗可以降低耐药发生,但增加了治疗成本和不良反应发生风险。因此,建议改用TDF或TAF治疗,其中病毒应答好的也可以改用恩替卡韦治疗。
 
  4. ADV应答不佳联合拉米夫定治疗患者:ADV抑制病毒的作用较弱,单药治疗患者病毒应答率较低。应答不佳患者联合拉米夫定治疗是当年推荐的一种重要的治疗策略,迄今仍有相当数量的患者仍在维持这种治疗。由于潜在的肾脏损害和低磷性骨病的风险增大,治疗费用相对较高,很有必要调整治疗方案。建议改用恩替卡韦或TDF或TAF。其中改用恩替卡韦的患者仍应答不佳者可以改用或联合使用TDF或TAF;改用TDF或TAF的患者仍应答不佳可以联合使用恩替卡韦治疗。
 
  5.拉米夫定耐药联合ADV治疗患者:拉米夫定耐药发生率较高,联合ADV是当年指南推荐的重要挽救治疗方法。迄今仍有相当数量的患者在持续使用这种治疗方法。随着治疗时间延长,不良反应风险增大,非一线NAs逐渐退出市场可能性增高,调整这些患者的治疗方案势在必行。建议调整为TDF或TAF治疗。对于年龄较大,伴有高血压、糖尿病等肾损害风险较大的患者首选TAF治疗;也可以先改用恩替卡韦治疗,并密切观察,如出现病毒突破再改用TAF。
 
  6.初始拉米夫定联合ADV治疗患者:由于历史的原因,曾经一段时间在临床上对高病毒载量患者初治采用拉米夫定和ADV联合治疗,并有部分患者持续治疗至今。这些患者并没有发生耐药或应答不佳的风险,但他们当中有相当数量的患者使用一线NAs药物单药治疗就能获得病毒学应答。因此,建议对这些患者调整为恩替卡韦或TDF/TAF单药治疗。
 
  7.替比夫定耐药联合ADV治疗患者:替比夫定治疗发生耐药或预防耐药进行优化治疗,当年指南推荐的方法是替比夫定联合ADV治疗。目前还有相当数量的患者在维持这种治疗方法,由于治疗成本增高和不良反应风险增大,建议改用TDF或TAF治疗。
 
  8.恩替卡韦联合ADV治疗仍应答不佳患者:由于在既往的治疗中治疗适应证把握不当、患者的依从性不好、耐药发生处置不及时等种种原因,导致调整治疗为恩替卡韦联合ADV治疗后仍应答不佳,仍可检测到低水平的HBV DNA。既往由于药物可及性等原因,这些患者常常没有得到更进一步的积极治疗。当前可建议改用恩替卡韦联合TDF或TAF治疗,对于调整治疗后能持续维持完全病毒学应答,经巩固治疗一段时间后可以考虑调整为TDF或TAF单药治疗,并密切随访观察。
 
  总之,一线NAs抗病毒作用强,耐药率极低,不良反应相对较少。目前在我国无论是原研药物,还是仿制药物均有较强的可及性,且价格低,基本都在医保支付范围。因此建议临床上除了初始治疗患者首选一线NAs外,对于正在使用非一线NAs类药物且有效的患者,根据患者的具体情况,尽早换用一线NAs类药物。
 
  参考文献(略)

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