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慢性乙型肝炎免疫应答和临床抗病毒疗效的关系

来源:肝健康 日期:2017-09-18 17:44;作者:秩名    

  目前乙肝的抗病毒治疗主要有核苷酸类似物(如拉米夫定、阿德福韦等)和IFN-α,虽然有利于抑制HBV复制,减轻肝脏损伤和延缓疾病进展,但这两类药物均无法根除HBV感染。例如拉米夫定在治疗早期CD4T淋巴细胞反应性增高,但6个月后又恢复到治疗前水平,HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞反应也不能长期维持,因而患者很难维持长期、持续的病毒学反应。
 
  目前乙肝的抗病毒治疗主要有核苷酸类似物(如拉米夫定、阿德福韦等)和IFN-α,虽然有利于抑制HBV复制,减轻肝脏损伤和延缓疾病进展,但这两类药物均无法根除HBV感染。例如拉米夫定在治疗早期CD4T淋巴细胞反应性增高,但6个月后又恢复到治疗前水平,HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞反应也不能长期维持,因而患者很难维持长期、持续的病毒学反应。阿德福韦虽然可以更好地抑制HBV复制,提高慢性乙型肝炎患者的mDC数量和功能,但也不能使CD4T淋巴细胞功能完全恢复,抗病毒治疗仍不能产生长期、持续的病毒学反应。干扰素具有直接抑制病毒和免疫调节的双重作用机制,其中免疫调节所获得的持久免疫控制是IFN疗效维持的关键因素。
 
  临床抗病毒治疗过程中,无论是血清HBeAg+,还是HBeAg-的慢性乙型肝炎患者,只要伴随高ALT水平往往预示着发生HBeAg血清转换的可能性较大,这是因为ALT水平高时,机体也相对具有较强的抗HBV免疫应答能力。此外,能够出现HBsAg血清转换的患者通常其免疫功能有很好的恢复。可见乙肝的抗病毒药物可以通过抑制病毒的复制而发挥始动牵引作用,肝脏功能和损伤恢复是治疗的根本,但有效的抗病毒治疗始终离不开机体免疫系统自身功能的恢复和对病毒及其抗原成分有效地清除。
 
  从HBV复制过程可以看出,在HBV复制过程中有两个很重要的因素:一个是HBV DNA聚合酶,另一个是模板。没有这两个因素,乙肝病毒就不能复制。HBV DNA聚合酶的作用就是“催化”乙肝病毒基因的复制,目前临床上使用的核苷类似物(NA)的作用靶点均是HBV DNA聚合酶,能够较强地抑制HBV DNA的复制,但不直接作用于蛋白质翻译过程,仅仅是通过减少合成病毒抗原的模板――mRNA来降低抗原表达,所以临床表现即降低HBV DNA常常比较迅速,且病毒DNA阴转率很高,但HBeAg和HBsAg阴转率不明显,且须长期治疗。干扰素虽然有直接抗病毒作用和部分免疫调节作用,但其副作用大,适应证有严格要求,而且不能对病毒生活周期的每个环节发挥抑制作用。综合分析以上抗病毒药物存在种种不足,可以认为目前的抗病毒治疗只是一个“狭义”的抗病毒治疗,仅仅抑制病毒的复制,而无法清除病毒抗原和HBV cccDNA。
 
  因而,在设计新的抗HBV策略时,应该研制能清除HBV cccDNA的新的抗HBV药物和疗法。基于对HBV复制周期和慢性乙肝发病机制的认识,要想最终达到清除cccDNA,唯有通过恢复和提高机体的天然免疫应答和适应性免疫应答,特别是特异性CD8 T细胞功能,特异性地破坏HBV感染细胞,使残留于肝细胞内的HBV cccDNA降解,只有通过这种“广义”的抗病毒治疗,才能达到彻底根治HBV感染的目的。
慢性乙型肝炎免疫应答和临床抗病毒疗效的关系
  图 针对HBV的生活周期,提出“狭义”和“广义”抗病毒治疗的概念
 
  基于对慢性乙肝“狭义”和“广义”抗病毒治疗的理解,笔者所在的实验室开展了自体CIK细胞免疫治疗慢性乙肝的临床应用研究,发现利用CIK细胞进行免疫调节治疗,对抑制HBV的复制,恢复损伤的肝细胞具有一定的作用,目前已经明确了CIK细胞治疗慢性乙肝的疗效和适应证,制定了临床治疗方案,临床研究提示免疫调节治疗有良好的应用前景。

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